家定は幼い頃に天然痘を患い顔にあばたが残ったのを気にしていて、おまけに脳性麻痺も患っていたので、言語を発するにもかなり大変という状態で、人前に出ることを極端に嫌ったそう。

このために祖父の11代将軍で、大御所としての実権を握っていた家斉の寵臣たちが、家定を毒殺しようとしているという噂があったほどで、家斉の死後にも、家斉派による家定排斥の動きがあり、父家慶は老中の水野忠邦と共に家斉派を粛清。

父家慶は、家定の障害を治すためにリハビリをさせたが、思わしい効果は得られず。そこで、家慶は正室の有栖川宮喬子女王（たかこじょおう）の妹、吉子女王（よしこじょおう）と水戸藩主斉昭夫妻の7男で、義理の甥にあたる一橋慶喜を将軍にしたがったが、老中阿部正弘らが反対、結局家定は、天保12年（1841年）大御所家斉の死後、将軍継嗣に決定。

嘉永6年（1853年）6月、ペリーの黒船が来航したが、その19日後に家慶が病死し、家定は29歳で13代将軍に。 そして母お美津の方は落飾して本寿院と号して、将軍生母として本丸大奥に。

嘉永7年（1854年）1月、ペリーが艦隊を率いて再来日、幕府は同年3月、日米和親条約に調印、家定は、元々弱かった体調が将軍就任以後悪化して廃人同様に。このために幕政は老中阿部正弘の主導で行われ、安政4年（1857）の正弘の死去後は、老中堀田正睦（まさよし）によって主導されることに。 尚、家定は、安政4年（1857年）10月21日に米国総領事タウンゼント・ハリスを江戸城で引見。

鷹司任子（たかつかさあつこ）は、文政6年（1823年）生まれ、関白鷹司政煕（まさひろ）の23女で、兄の関白鷹司政通の養女として輿入れ。初名は有君で院号は天親院（てんしんいん）。家定が将軍世子の時代に迎えた最初の夫人で、文政11年（1828年）5歳のときに納采し、天保2年（1831年）に8歳で江戸城本丸へ入輿。天保13年（1842年）に西の丸で婚儀が行われて、以後、御簾中様（ごれんちゅう、将軍世子の正室のこと）と呼ばれたが、嘉永元年（1848年）6月10日、疱瘡のため26歳で死去。

一条秀子（いちじょう ひでこ）は、文政8年（1825年）生まれ、関白一条忠良の14女で初名は寿明姫、院号は澄心院（ちょうしんいん）。

嘉永元年（1848年）、家定の最初の正室の鷹司任子の死去後、亡くなった年中に納采。翌年の嘉永2年（1849年）11月22日に入輿したが、ほぼ半年後の嘉永3年（1850年）6月6日に26歳で死去。輿入れで京都から江戸へ向かう道中に足に火傷を負い、その後遺症が死因とする説あり。

この方は、立ち姿でも首が襖の引き手の下にあったとか、片足が短く跛行して歩いたと言われていましたが、2007年から2008年にかけて行われた寛永寺谷中徳川家近世墓所調査団の報告では、遺体から推測される身長は130センチで、すねの骨や歯に極度の変形があり、成長期になんらかの病気にかかったためと判明したそう。

天璋院篤姫（てんしょういんあつひめ）は、天保6年（1836年）生まれ、薩摩藩島津家の一門である今和泉（いまいずみ）領主島津忠剛の長女で、幼名は一（かつ）、市、その後、源篤子（みなもとのあつこ）、藤原敬子（ふじわらのすみこ）、篤君（あつぎみ）に。

薩摩藩主島津斉彬の養女、次いで五摂家筆頭で右大臣近衛忠煕（このえただひろ）養女として、安政3年（1856年）に入輿。養父島津斉彬が、大奥が次期将軍に一橋慶喜を支持するように説得せよと篤姫を送り出したが、篤姫は大奥の慶喜の父斉昭の悪評（女癖の悪さなど）にすっかり染まり、紀州慶福派に。

家定没後は天璋院と号し、14代家茂（慶福）の義母として大奥で存在感を持ち、後には家茂の正室で孝明天皇妹の和宮親子内親王との嫁姑バトルもあり、家定実母、家茂実母などもいるややこしい大奥をまとめて、明治維新を迎え、明治後は16代家達（いえさと）を育て、旧大奥の雇い人たちの再就職や結婚などの世話に奔走、和宮とも和解という立派な生涯を送り、明治16年（1883年）に48歳で病没。

篤姫は犬が好きで狆を飼っていたそうですが、夫の家定が犬嫌いなので大奥入りしてからは猫に替えたということ。また、島津家から将軍御台所の申し入れは、家斉の正室の前例があり、家定が将軍就任以前からあったということで、篤姫の入輿と継嗣問題は無関係という説もあり。

徳川慶福（よしとみ）は、弘化3年（1846年）、16日前に死去した紀州藩主徳川斉順の次男として江戸の紀州藩邸（現東京都港区）で誕生。幼名は菊千代。父斉順は11代将軍家斉の7男で、清水家から紀州藩主に養子となった人。12代家慶の異母弟にあたり、慶福は家定の従弟にあたる人物。慶福は嘉永2年（1849年）、叔父で12代紀州藩主で斉彊（なりかつ）の死去で、その養子として4歳で紀州藩主に。嘉永4年（1851年）に元服、12代家慶に1字を賜って慶福（よしとみ）に。

今までの将軍継嗣問題は血筋が優先されてきたのですが、慶福は家定とも血筋が近い上に、かなりの美形で大奥の人気があったということ。

南紀派は、大老井伊直弼を筆頭に、会津藩主松平容保（かたもり）、高松藩主松平頼胤ら溜間詰の大名、老中松平忠固、紀州徳川家付家老水野忠央、御側御用取次平岡道弘、薬師寺元真、そして大奥も。

一橋慶喜（ひとつばしよしのぶ）は、天保8年（1837年）、江戸小石川の水戸藩邸で9代藩主徳川斉昭の7男として誕生。母は正室有栖川宮吉子女王で、幼名は七郎麻呂（ しちろうまろ）、元服して、松平昭致（あきむね）。

水戸家の方針で生後7か月から9歳まで水戸で育てられ、藩校弘道館で会沢正志斎らに学問、武術を学び、子供の頃から英邁さが注目され、父斉昭も他家の養子にせず長男慶篤の控えと考えていたということ。9歳のとき、母吉子女王の姉が正室の将軍家慶が、御三卿一橋家の世嗣としたいという意向を受けて、弘化4年（1847年）に一橋家を相続、家慶から偏諱を賜わって徳川慶喜と名乗ることに。将軍家慶はたびたび一橋邸を訪問、慶喜を将軍継嗣の有力な候補と考えていたが、阿部正弘に諫言されて断念したということ。

一橋派は、慶喜の実父の前水戸藩主斉昭を筆頭に、実兄の水戸藩主慶篤、越前藩主松平慶永（春嶽）、尾張藩主徳川慶勝などの親藩、開明的思想の外様大名の薩摩藩主島津斉彬、宇和島藩主伊達宗城、土佐藩主山内豊信（容堂）らがいたが、慶喜父斉昭の大奥での評判が悪く、家定母本寿院は慶喜が将軍になるなら自害するとさえ言ったという話もあり。

家定はどう思っていたかと言えば、自分はまだ30代で男子誕生の可能性もあるのに、養子をはやく決めろ、時局柄年長で英明な将軍が望ましいと一橋派が騒ぐのは、今の将軍が暗愚で病弱で短命、しかも子作り能力がないと、あからさまに言われているようで不愉快だったそう。

ましてや越前福井藩の松平慶永は近い親戚だし、正室篤姫の実家の薩摩藩がそういうことを言うのは許せなかったらしく、仮に養子を決めるとしても、慶喜は自分の10歳年下なだけで年が近すぎると考えいたということ。

それにおそらくは、父家慶が存命中から正室の甥でもある慶喜が賢い子だということで可愛がり、後継ぎに考えていた嫉妬もあったでしょうが、自分よりも顔かたちも整って頭もよい慶喜を嫌っていたのは、家定の側小姓だった朝比奈昌広（閑水）（後に外国総奉行、町奉行、勘定奉行を務める）の回想にも。

家定はほとんど表舞台に出ることは無かったが、安政5年（1858年）6月25日、諸大名を招集して慶福を将軍継嗣にするという意向を伝え、安政5年7月5日（1858年8月13日）には、一橋派の諸大名の処分を発表するという異例の行動をとりましたが、これが家定の将軍らしい最初で最後の決断。

家定はなんと翌日の安政5年（1858年）7月6日に享年35歳で死去。後を養子となった13歳の慶福が、家茂（いえもち）と改名して14代将軍を継承。

しかし、この措置に憤った水戸前藩主斉昭、水戸藩主慶篤、尾張藩主慶勝らは、許可なく江戸城へ登城し、井伊大老に談判におよんだために蟄居謹慎。この後、井伊は「安政の大獄」を開始。京都でも南紀派の老中間部詮勝が弾圧を行い、一橋派大名は全員が隠居、謹慎に。ただ、率兵上京により情勢を挽回しようとした島津斉彬は出兵直前に急死。

家定は、病弱のうえに変わり者としても有名でおまけにキレるクセがあったということ。また、父家慶が病気になった時に、家定は家慶のためにおかゆを作ったが、なんと指をつっこんで温度を計り、さらに家慶がおかゆを食べるところを、障子の穴から覗いていたという話もあり、田安家の出身で家定の父家慶の従弟でもある松平慶永（春嶽）も、「凡庸の中でも最も下等」と酷評。

しかし家定の側小姓だった朝比奈昌広（閑水）は明治時代になってから家定のことを、「凡庸だ暗愚だと言われているが、それは越前（松平慶永）や薩摩（島津斉彬）らと比較するからであり、300諸侯の中には家定公より劣る大名も多くいたはず」と弁護。

家定は、現代から見ても脳性麻痺で、キレて癇癪を起こしたのはアテトーゼ型の典型症状だということ。実際に会ったアメリカ駐日総領事のタウンゼント・ハリスの日記では、家定は、言葉を発する前に頭を後方に反らし、足を踏み鳴らしたということで、これが脳性麻痺の典型的な症状だそう。

しかし家定はハリスに対して、「遥か遠方より使節をもって書簡の届け来ること、ならびにその厚情、深く感じ入り満足至極。両国の親しき交わりは、幾久しく続くであろう、合衆国プレジデントにしかと伝えるべし」と告げ、将軍らしい態度も。

家定は、カステラや饅頭を作ったりするなど、菓子作りが趣味で、煮豆やふかし芋なども作り、自分ひとりで食べずに家臣たちに振る舞ったが、松平春嶽からは「イモ公方」と呼ばれたそう。

また家定は、大御所として江戸城西の丸にいた祖父家斉を訪れた際、出された食事を、毒が入っているかもしれないと箸をつけなかったという話もあって、家定と家斉と不仲であったとか、自分でよく調理をしたのは、猜疑心が強く、暗殺を恐れてのことと言われることも。

しかしオーブンがない時代にカステラやまんじゅうを焼くのは火加減が難しいし、しかもきちんとレシピがないのに材料の配合とかも大変なはずなので、家定は案外器用で言われるほど暗愚ではないように思うのですが。

家定は病弱とはいえ突然の死で、おまけに一橋派の諸大名処分の翌日のために、一橋派が奥医師岡櫟仙院を使って毒殺したのではという噂もあったそうですが、持病の脚気の悪化、またはその頃流行していたコレラが通説。

そして家定の死の直前、大老井伊直弼と実母本寿院との判断により、漢方医の青木春岱、遠田澄庵、そして蘭方医の伊東玄朴と戸塚静海が江戸城登城を許されて家定を診察。以後、幕府内部にも西洋医学が導入されることに。