幼少時の圭介は、初め祖父純平について四書の素読などを受けていたが、13歳で、父も学んだ岡山藩の閑谷学校(しずたに)で、漢学、儒学、漢方医学を5年間学び､嘉永2年(1849年）に帰郷。

成績も良かったため父から跡継ぎとして医業の勉強をすすめられ、父と懇意の赤穂の蘭方医、中島意庵の助手として2年間薬箱持ちを務め、蘭学がこれからの時代に必要と言われて、名前を圭介とあらためて蘭学を学ぶことを決心。

その後、安政元年（1854年）に適塾の仲間村山代三郎、三木芳策と共に親に無断で江戸へ行き、薩摩藩でオランダ語の翻訳や技術指導などを行い、幕府の奥医師だった坪井信良の坪井塾に入塾。適塾でのレベルの高さもあって、すぐに塾頭となり、軍学、工学に関心を持ったため、西洋式兵学や写真術を学ぶように。同時期に勝海舟とも知り合い、篤姫が写真を撮る際に指導したそう。

安政4年（1857年）、縄武館（江川塾）に兵学教授として招かれ、黒田清隆、大山巖らと出会い、また中浜万次郎に英語を学ぶようになり、同じく英語を学んでいた榎本武揚とも出会ったそう。

そして安政5年（1858年）、服部元彰の紹介で故郷の上郡を領地とする尼崎藩に8人扶持で取り立てられ、武士階級となったということ。その後、徳島藩を経て安政6年(1859年）に幕府の蕃書調所へ出仕。翌年、「砲科新編」を翻訳出版。そして日本初の合金製活版を作り、大鳥活字と呼ばれたということで、その後も大鳥活字を使って多数の本を出版。

文久元年（1861年）12月、圭介は江川英敏(英竜の息子)の推挙で、御鉄砲方附蘭書翻訳方出役として江戸幕府に出仕。文久3年(1863年)8月には海陸軍兵書取調方になり、開成所教授も兼務、二院制議会の採用を幕府に建言するまでに。そして元治2年(1865年)1月、陸軍所に出仕した後、富士見御宝蔵番格として正式に幕臣に取り立てられ、俸禄50俵3人扶持の旗本に。

慶応2年(1866年）、圭介は34歳で開成所の洋学教授となったが、慶応3年(1867年)1月には、幕府のなかでは小栗上野介忠順らの発議で、幕府陸軍にフランス式操練を施すことが決定。

圭介は同じく幕臣の沼間守一、矢野次郎、荒井郁之助らとともに参加し、集まった1000人ほどの一隊を機動力ある精兵として育成(伝習隊)、歩兵隊長としてまた幕府軍事顧問のフランス人ブリュネより兵学を学んだということ。

そして慶応4年(1868年)1月28日、圭介は歩兵頭に昇進。鳥羽伏見の戦いでの敗戦後、15代将軍慶喜が単身船で帰ってきた後の江戸城での評定で、小栗忠順、水野忠徳、榎本武揚らと共に交戦継続を強硬に主張。2月28日には陸軍の最高幹部（老中1人、若年寄2人、歩兵奉行3人）の歩兵奉行に昇進。

圭介は江戸開城と同日の4月11日､500名の伝習隊を率いて江戸を脱走。その後は、本所、市川、小山、宇都宮、今市、藤原から会津へ、幕臣松平太郎、新選組副長の土方歳三等と合流して転戦。会津では藩主松平容保に農兵を募ることを提案したが、容保は領民を巻き込みたくないと断ったそう。

そして母成峠の戦いで伝習隊は壊滅的な損害を受けたが、かろうじて残った部隊が仙台へ。仙台で幕府の艦隊を率いた榎本武揚と合流、船に分乗して蝦夷地に渡ったのち、圭介は箱館政権の蝦夷共和国の陸軍奉行に就任、五稜郭での大砲台などを設置して迎戦準備をしたということ。

箱館戦争では遅滞戦術を駆使して粘り強く戦ったが、連戦連敗してしまい、徐々に新政府軍に追い詰められて敗色濃厚となり、明治2年(1869年)5月18日、五稜郭で降伏。圭介らは東京へ護送され、なんと、かつて圭介が設計した軍務局糺問所へ投獄されたということ。 牢獄では榎本武揚らと同様、ひとりずつ一般罪人と同房にされて牢名主となったが、圭介は牢名主制度を廃止させ合議制に変更させたそう。

圭介は、工学寮美術学校が開校されると校長となり、ヘンリー・ダイアー(明治日本で西洋式技術教育の導入に大きな貢献をしたスコットランド人)を教頭に就任させたそう。そして工学権頭、工学頭、工部省工作局長を経て、明治10年（1877年）、圭介が工作局長のとき、工部大学校(工部省が創設した技術者養成機関で、現在の東京大学工学部の前身の一つ)が発足し、初代校長に任命。この工部大学校からは、適塾の後輩でタカジアスターゼを発明した高峰譲吉、近代建築家の辰野金吾、琵琶湖疎水の設計者田辺朔郎などが輩出されたということ。

圭介は、その後も明治14年(1881年)12月､工部技監(勅任官となり技術者としては最高位)に昇進し、同年、東京学士会院会員に任命され、明治18年(1885年)12月に元老院議官に就任、そして明治19年(1886年)4月､学習院院長兼華族女学校校長となり、技術、教育関係の役職を歴任。

圭介は、その後は外交官に転身し､明治22年(1889年)6月、清国在勤全権公使に任命。これは圭介が、漢学、儒学の素養があり、幅広い教養、知識と日清両国が共同して欧米列強の帝国主義に対抗するべきという見解を持っていることが、当時の主要閣僚に歓迎されたからだということ。

圭介は公使として、清国の最高実力者だった李鴻章や側近らと交流を重ねて外交の実績をあげたということ。そして明治26年(1893年)7月、圭介は朝鮮公使を兼任。当時の君主高宗の実父として政治の実権を握っていた大院君に対し、朝鮮の近代化を建言、朝鮮の反日派から発砲されたりと、日清戦争開戦直前の困難な外交交渉に当たったがうまくいかず、明治27年(1894年)10月、公使を解任。帰国後には枢密顧問官となり、明治33年(1900年)5月、多年の功により男爵を受爵。

晩年、小田原大海嘯で被災、息子に先立たれるなどの不幸に見舞われ、明治44年(1911年)、 神奈川県足柄下郡国府津町の別荘で78歳で死去。

圭介は安政の大地震を江戸で経験、当時住んでいた長屋が全壊して危うく命が助かったのですが、本人は、自分にはなくす物など何もないと平然と笑っていたということ。

箱館戦争では、圭介が出ると必ず負けると言われたが、また負けたよと、にこにこして逃げてきたということ。

用兵に通じていても、実際の戦闘指揮はうまくなかったと本人も後年にかたったが、官軍を率いていた板垣退助によれば、圭介が兵を進めるときは、まず進むべき道を普請をしてからやって来るので、どこからくるかすぐわかり撃破するのは容易だったということだし、同じ伝習隊で西洋兵学に精通した沼間守一には、愛想をつかされてしまったそう。

箱館の五稜郭に立てこもって戦ったとき、敗北が決定的になっても徹底抗戦を主張する仲間に対して圭介は、「死のうと思えば、いつでも死ねる。今は降伏と洒落込もうではないか」と降伏を促したということで、榎本武揚をはじめ、欧州留学経験者の多かった蝦夷共和国の幹部たちは圭介のおかげで死なずにすみ、明治後の日本にも貢献できたのでは。

圭介は、欧米視察から帰国後に、北海道開拓使に戻り北海道へ出張した際、箱館戦争で戦死した土方歳三や中島三郎助などをはじめとして、約800人の幕府軍の人たちを慰霊する供養碑の建立のために場所を検分したりと奔走。「碧血碑」(「義に殉じた忠臣の血は3年経つと碧色に変わるという中国の故事)という碑の文字も圭介が書いて、箱館戦争戦死者の7回忌に函館山に建てられたということ。

圭介はまた、江戸で蘭学医で幕府の奥医師の松本良順と交流し、コレラの治療法を研究。蒸気船の模型を設計、製作したり、日本初の温度計、気球を制作したりも。そして圭介は漢詩や和歌にも通じていたため、戊辰戦争前後に「南柯紀行」を記録、またイギリスを視察したときにダーウィンの「種の起源」を読んで「進化論」を解説したことも。