ウィリスは悲惨な子供時代だったが、先に開業医となっていた長兄ジョージの支援を受けて1855年に18歳でグラスゴー大学医学部を受験し、見事合格。医科大学予科の課程を修めた後に医学の名門エジンバラ大学に移り、1859年5月19日に22歳で医学士に。彼の卒業論文は「胃潰瘍論」で、「思慮のある試論」で「きわめて正確なもの」と評されたそう。

ウィリスはエジンバラ大学卒業後、ロンドンに移りミドルセックス病院の医局員に。しかしそこでマリア・フィクスという看護助手との間に息子が誕生。息子はエドワードと名付けられて、ウィリスの兄ジョージの養子に。若くして父となったウィリスは養育費を送る義務が出来、多くの給料を稼ぐ必要が。

ウィリスはマリアとは結婚したくなかったこともあり、海外駐在の外交官の募集で、500ポンド（現在の1000万円以上に相当）の大きな報酬を得るうえに、海外への派遣が冒険心をくすぐったということで、外交官試験を受けて合格、江戸駐在イギリス公使館の補助官兼医官として日本へ旅立つことに。

ウィリスは、文久2年（1863年）9月に通訳官として来日した19歳のアーネスト・サトウと同僚となり、生涯の親友として付き合うように。サトウは回想録で、ウィリスは事務仕事もよくこなし、前任者が怠っていた書類の整理整頓もきっちり最新式に改めた非常に有能な人物で、「勤勉さと正確な記憶力、動物や植物や鉱物などの面白い話題をあふれるばかりに持ち、心の広い人だった」と絶賛。ウィリスほど人情味のある医師はいないということで、ウィリスが側にいる限り駐日イギリス外交官たちは安心して仕事に打ち込めたはず。

ウィリスは横浜居留地の夫人たちのお産に携わったり、コレラや天然痘などの治療も行ったりと、毎日が多忙な日々
文久3年（1864年）、ウィリスは横浜で初めての薬局（横浜ディスペンサリー）を元公使館医官ジェンキンズと共に開業し、予防医学の先駆的役割を果たしたが、これは薬剤師問題など最終的にうまくいかずに手放すことに。また幕府との覚書で国際疱瘡病院を設立、天然痘の予防接種を行った功績が高く評価。

慶応元年（1866年）には会計官兼務の首席補佐官に昇進して公使館業務の改善を行ったり、パークス公使や長崎の商人グラヴァーらと共に鹿児島に招待されて島津久光や西郷隆盛らと会見に同席し、下関や宇和島訪問にも同行して前藩主の伊達宗城にも会見し、また来日したフランス国王だったルイ・フィリップの孫と会見して江戸の名所を案内、慶応2年（1867年）にはパークス公使に随行して大坂城で15代将軍慶喜に謁見したり、パークス夫妻と共に富士山に登頂するなど、外交官としての任務も遂行。

慶応4年（1868年）1月、備前岡山藩の兵が神戸で外国人に発砲した事件に遭遇したウィリスは、騒然となった後の現場へ駆けつけ、くるぶしに銃創を受けて動けなくなり放置されていた下層民の老婆を助けて治療したということ。

また、大坂で、京都から送還されてきた鳥羽伏見の戦いでの会津藩の負傷兵の治療を行ったそう。

慶応4年（1868年）1月、鳥羽伏見の戦い後、薩摩の西郷隆盛らに頼まれて京都の相国寺（京都の薩摩藩邸の近く）で100名を超える負傷兵らを治療。

このときウィリスは数人の日本人医師を助手として、石炭酸を使用した手術室の消毒、クロロフォルム麻酔を使った最新の技術で、四肢切断などの大きな手術から銃弾除去など簡単な手術までの外科的処置を行い、多くの負傷兵を治療回復させたということ。このなかには首を貫通する銃創を負った西郷隆盛の弟の西郷従道も。尚、この時、ウィリスとサトウは開国後に朝廷の許可を受けて京都滞在を許された初の外国人に。

また、その後、酒豪で肝臓を病み大量の血を吐いたという土佐の前藩主山内容堂の治療も行い、容堂はウィリスのおかげで数年は生き永らえられたとウィリスの同僚のA・B・ミットフォード補佐官が。

鳥羽伏見の戦いでの薩摩兵の治療で高い評価を受けたウィリスは、東北線戦の官軍に請われ、パークス公使の許可を得て軍医として3か月も従軍。転戦先からイギリス公使館へ報告書は送るわ、負傷者の治療はするわの大忙しに。

また、ウィリスは敵である旧幕府軍の負傷兵を放置したり、捕虜を殺したり、敵を虐殺する兵士の蛮行に遭遇、博愛精神に基づき、敵味方の区別なく治療すべきと主張したところ、旧幕府軍、会津藩兵などの負傷者も運ばれてきて治療したということ。ウィリスの活動は、日本に赤十字が発足する契機になったそう。もちろんイギリス公使館へ送った報告書は当時を知るための重要な史料に。

慶応4年（1868年）、ウィリスは江戸と神奈川の副領事に昇進。また新政府軍は横浜に初の公立外科病院である軍陣病院を開設し、戊辰戦争傷病兵の治療に当たることになり、ウィリスは病院長として毎日200人もの患者の治療と多くの医師の指導でまた大忙しに。

官軍はウィリスに給料を払うつもりだったが、イギリス公使館所属の公務員のため、山内容堂の治療のときと同様に、ほとんど何も受け取らず無償の診療行為だったということ。

尚、横浜軍陣病院はその年の11月に閉院したが、その後江戸下谷の津藩邸に移転、そして旧幕府の医学所を含めた大病院、そして東京大学医学部へと進展。

明治2年（1869年）、ウィリスは東京の副領事に復帰。そして戊辰戦争従軍での診療ぶりが認められ、明治天皇に謁見を賜り政府から感謝状、天皇からは感謝の品を。また、新政府の要請で外交官の身分を持ったまま、東京医学校兼病院（東京大学医学部前身）の創始者に、看護人として女性を採用したのは、東大病院看護婦の始まりということ。

しかし明治政府は、岩佐純、相良知安らの提言でドイツ医学を医学教育に採用することに決定し、イギリス医学のウィリスははじき出されて退職したが、相良知安の奔走もあり、弟を助けてもらった西郷隆盛が快諾して薩摩に招くことに。

ウィリスは鹿児島の浄光明寺跡（現南洲墓地）の医学校と、現在の鹿児島駅に近くにあった小川町滑川の赤レンガの病院（赤倉病院）で、英国式西洋医学を導入した診療、医学教育を行い，鹿児島の近代西洋医学の基礎を築いたということ。

わずか6年の鹿児島での滞在の間に、診療だけでなく、妊産婦の検診、温泉療法、健康、体力づくり、栄養問題や、上下水道完備の必要性の提言など、予防医学や公衆衛生面についても多大な貢献を。

ウィリスのおかげで鹿児島は西日本での医学の中心地となり、他県からも生徒が集まってきて、その生徒数は600人にもなり、ウィリスの門下生は、石神良策、三田村一、高木兼寛（海軍軍医総監・慈恵会医科大学の創設者）、上村泉三、中山晋平（初代鹿児島県医師会長）らも含まれ、なかでも高木兼寛は海軍の脚気を激減させたビタミンの父として有名。

明治4年（1871年）ウィリスは鹿児島で知り合った21歳の江夏八重と結婚、息子アルバートが誕生。島津久光のお側役を務めた八重の父の病気治療で知り合ったということで、才媛と言われた八重との結婚が保守的な薩摩になじむきっかけになったということ。

「ある英人医師の幕末維新」のなかで、著者の元日本大使のサー・ヒュー・コータッツィ氏はウィリスは「西南戦争がなければ鹿児島を墳墓の地として一生日本を去ることはなかったろう」と。

明治7年（1874年）、ウィリスは台湾に明治政府が出兵した3600名の兵のうち数百名がマラリアなどの伝染病に感染し送還されてきたのを治療して快復させたということ。

ウィリスは明治8年（1875年）に一年間の休暇で帰英して翌年再び鹿児島へ。しかし、明治10年（1877年）２月の西南戦争勃発で、外国人引き上げの達示があり、鹿児島医学校兼病院は閉鎖、ウィリスは妻子同伴で鹿児島を離れることに。

８月には妻子を東京に残して単身でイギリスに帰国。ウィリスは明治14年（1881年）に再来日して職を探したが、サトウによれば西南戦争後の余波で仕事が見つからず、2か月後にイギリスに帰国。

その後明治18年（1885年）1月に、アーネスト・サトウが総領事を務めていたタイ国バンコク駐在の英国総領事館付医官として着任、バンコク市内に大規模な私立病院を建て、国王ラーマ5世や王弟をはじめとして多くの患者の治療に当たり、チュラロンコーン王朝の全面的支援で王立医学校を設立。ウィリスは明治25年（1892年）、病気のために帰国するまでの8年間、タイの近代医学の基礎を築いて医療の発展に貢献。

1882年には名誉あるイングランド王立外科医師会フェロー号を得て、1893年、ケンブリッジ大学衛生学ディプロマを授与、また鹿児島の門下生らによって頌徳記念碑が建立されたということ。そしてウィリスは故郷のアイルランドへ帰り、明治27年（1894年）２月、閉塞性黄疸により57歳で死去。

イギリスの有名な医学雑誌「ランセット」にはウィリスの追悼記事が掲載、ウィリスと親交が深かった駐日大使パークスの書簡の一節が引用されたそう。

「私は自信をもって述べることができるのだが、有能なウィリスがたゆみない真摯な努力を傾注したことによって、日本における人道主義と医学の進歩が実質的に促進されたのは、ひとえに彼の功績である」