白石は幼い時から非常に聡明で、数え年3歳の時には字が書けて、6歳で漢詩を暗誦するまでだったとか、父の儒学の書物をそっくり書き写すことが出来たなどの話が。しかし聡明だが気性が激しくて、怒ると眉間に皺が出来てそれが「火」の字のようだったので、藩主土屋利直は「火の子」と呼び側に置いて可愛がったそう。白石は、延宝2年（1674年）、17歳で中江藤樹の「翁問答」を読んで儒学を志すことに。

白石が20歳になったとき、可愛がってくれた藩主の土屋利直が亡くなり、息子の直樹が跡を継いだが、直樹は前藩主利直も嫌っていたし狂気の振る舞いがあったということで、白石の父は一日も出仕せず、辞職。

父の跡を継いだ白石を新藩主直樹は気に入らず、約1年後延宝5年（1677年）に藩を追放されて浪人に。しかも奉公構いとされたので、どこにも士官出来ない状態に。白石は貧困に負けずに儒学や史学の勉学に励んで詩文を学んだそう。尚、父正済が土屋家の内紛関与して追放となったとする説もあり。

土屋直樹が狂気を理由に改易されると、白石親子の奉公構いも解けたので、白石は26歳の頃に、推薦されて大老堀田正俊に再仕官。しかし正俊は2年後に親戚の若年寄稲葉正休に江戸城内で刺殺されてしまったということ。その頃、将軍綱吉は生類憐みの令に反対する正俊と意見が合わず、また正俊も大老として傲慢になっていたというので事件の背後に将軍綱吉の陰謀説があるほど。

正俊の後を継いだ堀田正仲は、下総古河藩13万石のうち3万石を弟たちに分与した後、正俊の事件の懲罰的転封として、山形10万石へ、さらに翌年には福島10万石に転封に。しかし福島の実高はかなり少なかったために堀田家は窮乏して領民に重税を課したりとするようになったため、白石は35歳の時に再び浪人することに。

白石は学者なので、堀田家に仕えていたときの俸禄も書物の購入などで家に財産もないのによほどの決心があったとしか。

白石は浪人後も、独学で儒学を学んでいたが、豪商の角倉了仁から、知人の娘を娶って跡を継がないかと誘われたり、河村通顕（天下に並ぶ者がない富商といわれた瑞賢の息子）からも、当家の未亡人と結婚してくれれば3000両と家を提供という誘いがあったが、白石は好意に感謝はしたが、幼蛇の傷はたとえ数寸であっても、大蛇になると何尺にもなるからとたとえを引いて断ったそう。

順庵は、元禄6年（1693年）、37歳の白石を甲府藩主への仕官を推挙。甲府宰相と言われた徳川綱豊（つなとよ）は最初は儒家の名門の林家に弟子の推薦を依頼したのですが、なんと当時の綱豊は将軍綱吉から疎んじられていて林家も綱豊には将来性がないと見限られて弟子の推薦も断られたので、順庵に依頼が回ってきたそう。

このとき甲府藩が提示したのは30人扶持の俸禄で、順庵が、白石ほどの実力者にこれは薄禄とかけあったので、甲府藩かは40人扶持にアップ、それでも順庵は不満だったが、白石は綱豊の将来性を見込んで、40人扶持での推薦で了承したということ。

甲府宰相と言われた綱豊（のちの家宣）は、3代将軍家光の次男の息子で、5代将軍綱吉の甥にあたり、5代将軍綱吉の子供が夭折したので次の将軍になる可能性が高い人でした。

綱豊は実際に白石の進講が、既存の儒学の枠にとらわれず斬新なところが気に入って重用するようになったそう。また綱豊は白石から、初代将軍家康、曽祖父の2代将軍秀忠、祖父の3代将軍家光の事跡などを熱心に学び、慶長5年（1600年）から延宝8年（1680年）に至るまでの諸大名の家系図と略伝を10か月でまとめさせて「藩翰譜」と題して常に手元に置いたということ。

綱豊は、白石の俸禄が軽いこと、それに学者として書籍代などがかかるのを承知していたので、ことあるごとに白石に本や現金を下賜したということ。そして綱豊が取り立てた側用人間部詮房が白石の学識に心酔し、何事にも白石の意見を求めてきたということ。

将軍家宣の時代に白石が行った政治改革は、正徳の治（しょうとくのち）と呼ばれることに。

しかし肝心の、白石はわずか500石取りでのちに1000石に加増されたとはいえ本丸寄合という無役の旗本という身分に過ぎず、あくまで儒者として仕えたので、江戸城の御用部屋に入ったり、直接将軍家宣に会える資格なし。

そこで家宣からの諮問を、側用人間部が白石にまわして、白石がそれについて回答するという形になったということ。幕閣でも側用人でもない一介の旗本で将軍侍講が、幕政の運営にこれほどまで関与したのは例がないということ。

経済政策では、5代将軍綱吉の時代に荻原重秀の通貨政策で大量に鋳造された元禄金銀、宝永金銀を回収、慶長金銀の品位に復帰させるなど良質の正徳金銀を鋳造、インフレの沈静に。しかし実際には経済成長にともなって自然な通貨需要増を行った綱吉時代の政策を無にすることになったといわれ、白石が日本橋に高札を立て一般に意見を求めたそう。

朝鮮通信使接待は幕府の財政を圧迫するために朝鮮通信使の待遇を簡略化し、対朝鮮文書の将軍家の称号を「日本国大君」から「日本国王」に変更。

幕府を開いて以来の長崎貿易では、大量の金銀が海外に流出し長崎貿易が困難となり、長崎の地では困窮して人口の減少や打ちこわしが相次いだので、白石は海舶互市新例で長崎貿易を縮小。

白石は、ローマ教皇の命令でキリスト教の布教復活のため日本へ密航して捕らえられ、江戸茗荷谷キリシタン屋敷に拘禁されていたヨハン・シドッチを取り調べて、本国送還を建言。また、白石はシドッチの取り調べから得たことをもとにした「西洋紀聞」「采覧異言」を書き著したということ。

当時の朝廷は、皇位継承予定者以外の親王は、世襲親王家を継承または五摂家への養子などの例外を除いて、続々と出家して法親王が慣例。

そして承応3年（1654年）、後光明天皇が22歳で崩御後、天皇の近親の皇族男子が出家したせいで後継が問題に。平安時代以来、出家した皇族が還俗して天皇に践祚した例はなく、この時院政で実権を握っていた後水尾法皇は19皇子の生後間もない高貴宮（後の霊元天皇）の践祚を提案。しかし幼いために有栖川宮を継承していた良仁親王が高貴宮が成長するまでの中継ぎとして後西天皇に。

こういったことがあったせいで皇統の断絶を危惧した白石が、徳川将軍家の御三家のように、皇室にも新たな宮家が必要と将軍家宣に提言、東山天皇も家宣の舅の関白近衛基熙を通じて、実子の直仁親王に新宮家創設の財政的支援を要求。こうした経過で、宝永7年（1710年）、直仁親王を初代とする新宮家創設が決定となり、8年後に霊元法皇から直仁親王に対して閑院宮の宮号と1000石の所領が下賜。寛永2年（1625年）の有栖川宮（高松宮）創設されて以来の新宮家誕生となり、その後この宮家からは光格天皇が。

白石の政策は、旧来の悪弊を正すという、理にかなった筋の通ったものでしたが、東照神君以来、幕閣の老中らが行うとされてきた政治を譜代大名でもない側用人や儒者が中心におこなったことで、もともとの幕閣との間に深刻な軋轢が生じるように。

白石も、自分の知識や有能さには自信を持っており、私心なく信念をもって主張、そして反対があっても、最後には「上様の御意」で意見が通ることになり、白石は旧守派の幕臣からは「鬼」と呼ばれて恐れられたそう。

しかし将軍家宣は、健康に恵まれずに正徳2年（1712年）将軍就任4年にして50歳で死亡。残された後継ぎはまだ数え年の5歳の家継が7代将軍になり、引き続き白石は間部と共に政権を担当したが、幼君のもとでの政局運営は困難を極め、幕閣や譜代大名の抵抗も徐々に激しくなったうえに、正徳6年（1716年）に家継が夭逝し、紀州藩主徳川吉宗が8代将軍に就任後、白石は失脚して引退に。

8代将軍となった吉宗は、白石が成し遂げた改革をことごとく元に戻したり破棄し、膨大な政策資料も廃棄処分に、献上した著書も廃棄したということ。これは吉宗が、白石の方針が間違っていると考えたからで、正しいと思ったことには理解を示して廃止しなかったそう。

また、白石が使っていた江戸城中の御用控の部屋や神田小川町（千代田区）の屋敷も没収、白石は深川一色町の屋敷を経て、幕府が享保2年（1717年）に与えた今と違い麦畑の広がっていたという千駄ヶ谷の土地に隠棲することに。

そして白石は晩年、著作活動に勤しみ、享保10年（1725年）、「采覧異言」の終訂を完了した後、69歳で死去。